Hikaye, oyuncunun bir vampir olarak sıradan bir insan dünyasına girdiği bir vampir türünün seçilmesiyle başlar. Oyuncu, dünya dışı güçler, politik entrikalar ve gizli örgütlerle dolu olan Los Angeles'ın karanlık sokaklarında yol alır. Oyunun hikayesi, oyuncunun yapacağı seçimlere göre büyük ölçüde değişebilir.
Ana hikaye, Los Angeles'ın yeraltı dünyasındaki vampir topluluğunun liderlerinden birinin öldürülmesi ile başlar. Oyuncu, bu gizemli cinayeti çözmek ve gizli dünyanın sırlarını ortaya çıkarmak için görevlendirilir. Bu süreçte, oyuncu çeşitli yan görevlerde yer alır, farklı vampir klanları ile etkileşimde bulunur ve çeşitli karakterlerle ilişkiler kurar.
Oyun boyunca oyuncu, hem insanlarla hem de diğer vampirlerle etkileşimde bulunurken, seçimleri hikayenin sonunu etkiler. Oyuncu, insanlık ve vampirlik arasında bir denge kurmalıdır; aşırı insan olmak, vampir güçlerini kaybetmeye yol açabilir, aşırı vampir olmak ise insanlarla olan ilişkileri zorlaştırabilir.
Hikaye, komplo teorileri, entrikalar, suçlar ve gizemlerle dolu bir Los Angeles sokaklarında geçerken, oyuncunun kendi vampir karakterini geliştirmesi ve hikayeyi şekillendirmesi oyunun temelini oluşturur. Oyunda farklı vampir klanları, karakter sınıfları ve yetenekler bulunur, bu da oyunun tekrar oynanabilirliğini artırır.
Sonunda, oyuncunun yaptığı seçimlere ve karakterine bağlı olarak farklı sonlarla sonuçlanabilen bir hikaye sunan "Vampire: The Masquerade - Bloodlines," karmaşık bir dünya, çeşitli karakterler ve derin bir hikaye sunar.