Film, FBI Stajyeri Clarice Starling'in (Jodie Foster) hikayesini anlatır. Clarice, üstün zekalı bir seri katil ve psikopat olan Hannibal Lecter'in (Anthony Hopkins) zihnine erişebilecek tek kişi olarak seçilir. Lecter, "Buffalo Bill" adlı bir seri katilin izini sürmelerine yardımcı olabileceği düşünülen tek insandır.
Clarice, Lecter'a psikolojik danışmanlık yapmayı kabul ettiğinde, tehlikeli ve manipülatif bir ilişki başlar. Lecter, Clarice'in geçmişindeki zayıf noktalara saldırarak onu etkilemeye çalışırken, aynı zamanda ona ipuçları verir. Clarice, Lecter'in verdiği bilgilerle Buffalo Bill'in izini sürer.
Buffalo Bill, kadınları kaçırıp öldürmekle suçlanırken, bir yandan da cildini yüzecek kadar sapkın bir saplantıya sahiptir. Clarice, zamanla bu seri katili durdurmak için korkunç gerçeği çözmek zorundadır.
Film, Clarice'in karanlık ve tehlikeli dünyayla başa çıkmaya çalışırken, Hannibal Lecter'in karanlık zekasıyla başa çıkmaya çalışmasını anlatır. Ayrıca, kadın kahramanın gücünü ve zekasını vurgularken, aynı zamanda gerilim ve psikolojik gerginlik unsurlarını ustaca kullanarak seyirciyi büyüler.
Sonuç olarak, Kuzuların Sessizliği, korku ve gerilimin ustaca harmanlandığı, sinema tarihinin unutulmaz yapıtlarından biridir. Anthony Hopkins'in Hannibal Lecter performansı ile Jodie Foster'ın Clarice Starling'i canlandırması, filmi eşsiz kılan unsurlardan sadece birkaçıdır.