Oyun, gelecekte geçmektedir ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD), dünyayı tehdit eden bir askeri güç olan "Federation" adlı bir birliğin saldırısına uğramıştır. Federation, Güney Amerika ve Karayipler'de güçlenmiş ve ABD'yi işgal etmeye başlamıştır. Oyunun ana karakterleri, Amerikan özel kuvvetleri askerleri olan Logan ve Hesh Walker kardeşlerdir.
Oyun, Federation'ın ABD'nin birçok büyük şehrini tahrip etmesi ve ABD hükümetinin çökmesiyle başlar. Walker kardeşler ve onların babası Elias, hayatta kalan son direnişçilerden biridir. Onlar, direnişin bir parçası olan "Ghosts" adlı özel bir birliğin üyeleri olarak kabul edilirler.
Oyuncular, Walker kardeşlerin gözünden olayları takip ederler. Hikaye, Federation'ın lideri olan Gabriel Rorke'un, Elias'ı ele geçirmeye ve onun bilgisine ulaşmaya çalışması üzerine yoğunlaşır. Ayrıca, Walker kardeşlerin kişisel bir hedefi de vardır: annelerinin ölümünün ardındaki sır perdesini aralamak.
Oyun boyunca, oyuncular Amerika'nın farklı bölgelerinde çeşitli görevler üstlenirler ve Federation'a karşı savaşırlar. Ayrıca, oyunda uzayda bir istasyonun ele geçirilmesi ve kullanılması gibi bazı farklı konseptler de bulunur.
Sonunda, Walker kardeşler, Rorke'un pususu sonucu esir düşerler. Rorke, Logan'ı öldürmek üzereyken Elias gelir ve onu kurtarır. Oyunun sonunda, Walker kardeşler, Federation'a karşı büyük bir saldırı başlatırlar ve Rorke'u alt etmeye çalışırlar.
Call of Duty: Ghosts' un hikayesi, Amerika'nın düşman işgaline karşı verilen bir direnişi ve aynı zamanda Walker kardeşlerin kişisel hikayesini anlatır. Oyun, aksiyon dolu bir nişancı deneyimi sunar ve oyuncuları birçok farklı görev ve haritada savaşmaya götürür.