Oyun, Ethan Winters adında genç bir adamın hikayesiyle
başlar. Ethan, eşi Mia'nın kayboluşunun ardından Louisiana, Dulvey'de bulunan
Baker ailesinin malikanesine gider. Mia, üç yıl boyunca kayıp olduğu için
Ethan, onun hayatta olduğunu umut etmektedir. Malikaneye girdiğinde, korkunç
yaratıklar ve tehlikelerle dolu bir ortamla karşılaşır. Ethan, Mia'yı ararken,
Baker ailesinin gizemini çözmeye çalışır.
Ethan, malikanenin içinde dolaşırken, gizemli bir kadın olan
Zoe Baker ile karşılaşır. Zoe, Ethan'a ailenin başına gelen korkunç olaylar
hakkında bazı ipuçları verir. Ethan, Mia'yı bulma umuduyla Zoe'nin yardımını
kabul eder ve onunla işbirliği yapmaya başlar. Bu sırada Ethan, malikanede
dolaşan Baker ailesinin üyeleriyle karşılaşır. Bu insanlar, bir tür biyolojik
enfeksiyon tarafından etkilenmiş, canavarlara dönüşmüş ve aile malikanesini
kendi kişisel cehennemlerine çevirmişlerdir.
Ethan, Mia'nın bulunduğu yeri keşfederken geçmişte yaşanan
olayları ve Umbrella Corporation adlı karanlık bir şirketin bu bölgedeki
faaliyetlerini öğrenir. Umbrella Corporation, biyolojik silahlar ve virüsler
üzerinde çalışan bir şirkettir. Mia, bir ajan olarak Umbrella Corporation'a
sızarken yakalanmış ve virüs tarafından etkilenmiştir.
Ethan, Mia'yı kurtarmak için malikanenin derinliklerine iner
ve Baker ailesinin lideri olan Jack Baker ile karşılaşır. Jack, Ethan'ı avlamak
için tehlikeli bir düşmana dönüşmüştür. Ethan, Jack ve diğer aile üyeleriyle
mücadele ederken aynı zamanda malikanenin sırlarını açığa çıkarmaya çalışır.
Daha sonra Ethan, malikanenin altındaki bir laboratuvarı
keşfeder. Burada Umbrella Corporation'ın biyolojik silah deneylerini yaptığı ve
Mia'nın virüse maruz kaldığı yerdir. Ethan, Mia'yı kurtarır ve birlikte
laboratuvardan kaçarlar.
Ancak, oyunun sonunda Ethan, bir el bombası ile kendisini ve
Mia'yı kurtarırken ağır şekilde yaralanır. Umbrella Corporation, Ethan'ın
hayatta kalmasına yardımcı olur ve onu bir tesisin içinde tedavi eder. Ethan,
Umbrella Corporation'ın yaptıklarını öğrendikten sonra intikam almaya karar
verir.
Özetle, Ethan Winters, eşini kurtarmak için tehlikeli bir
malikane olan Baker ailesinin içinde bulur kendisini. Biyolojik enfeksiyon ve
canavarlarla dolu bu ortamda, Ethan, ailenin sırlarını ortaya çıkarmak ve eşini
kurtarmak için mücadele eder. Oyun, Umbrella Corporation'ın karanlık
faaliyetlerine ve Ethan'ın intikam arayışına odaklanır.