Nathan Drake,
serinin ana karakteri ve maceraperest hazine avcısıdır. Hikaye, Nate'in gençlik
yıllarına geri dönerek başlar. Nate, en iyi arkadaşı Victor Sullivan ile
birlikte İngiltere'deki bir yetimhanede büyümüştür. Nate, tarih ve maceralarla
dolu hazine avcısı Sir Francis Drake'in soyundan geldiğine inanmaktadır.
Nate ve
Sully, İngiliz kaşif T.E. Lawrence'ın (Lawrence of Arabia) kayıp hazinesini
aramaya başlar. Araştırmaları onları İngiltere'den Fransa'ya ve oradan da
Suriye'ye götürür. Ancak bir takım sorunlarla karşılaşırlar ve hazinenin izini
kaybederler.
Hikaye
günümüze döndüğünde, Nate ve Sully, Katherine Marlowe adında esrarengiz bir
kadının peşine düşerler. Marlowe, Nate'in ailesinin geçmişiyle ilgili bir
şeyler bilmektedir ve Drake'in gençlik yıllarına dair sırları açığa çıkarmaya
çalışır.
Nate, eski
bir arkadaşı olan ve artık düşmanı haline gelen bir hırsız olan Chloe Frazer
ile yeniden bir araya gelir. Chloe, Nate'e Marlowe'nin Suriye'deki bir şehir
olan Ubar'ın efsanevi hazinesini aradığını söyler. Nate, Chloe ve Sully ile
birlikte Ubar'ı bulmak için çıktığı macerada, gizemli ve tehlikeli düşmanlarla
karşılaşır.
Nate'in
hedefi, Ubar'ın bulunduğu yer olan "Atlantis of the Sands" olarak
bilinen gizemli bir yerdir. Ubar'a ulaşmak için takip etmeleri gereken izler,
Nate'i İngiltere, Fransa, Suriye ve Yemen arasında çeşitli tehlikeli yerlere
götürür.
Macera
boyunca Nate, eski bir düşmanı olan Talbot adlı gizemli bir adamla ve
Marlowe'nin adamlarıyla sık sık karşılaşır. Bu çatışmalar sırasında Nate,
arkadaşlarına ve kendine olan inancını sorgular ve geçmişiyle yüzleşmek zorunda
kalır.
Sonunda Nate,
Ubar'a ulaşır ve Marlowe'nin planlarını bozar. Ubar'da Nate'in karşısına çıkan
kötücül güçlerle savaşırken, Chloe ve Sully de ona yardım eder. Nate, Ubar'ı
keşfederken çöle gömülen kenti yok eder.
Hikaye
sonunda Nate, Sully ile aralarındaki güveni yeniden kazanır ve Chloe ile
ilişkisi karmaşık bir hal alır. Drake, kayıp hazinelerin peşindeki maceralarına
devam ederken, kahramanlık, sadakat ve aile bağları gibi temalar etrafında
şekillenen bir hikaye anlatılır.