Metal Gear Solid V: The Phantom Pain, Metal Gear serisinin bir parçası olarak, ana karakter Big Boss'un (Venom Snake olarak da bilinir) hikayesine odaklanır. Oyun, 1984 yılında Sovyet işgali altındaki Afganistan'da ve Angola'da geçer. Başlangıçta, Big Boss'un Diamond Dogs adlı özel askeri şirketi, "Metal Gear Solid: Ground Zeroes" olaylarının ardından yaşanan bir trajedi sonucunda dağılmıştır. Oyun, Venom Snake'in uyanışıyla başlar; kendisi, bir hastane odasında komadan çıkar ve bir suikast girişiminden kıl payı kurtulur.
Diamond Dogs'un lideri olarak, Snake'in amacı, intikam almak, Diamond Dogs'u tekrar güçlendirmek ve Cipher adlı gizli örgütün peşine düşmektir. Oyuncu, Snake'i kontrol ederek, düşmanlarla savaşır, kaynak toplar, gizli operasyonlar gerçekleştirir ve Metal Gear'ları ortadan kaldırmak için görevler üstlenir.
Snake'in yanında, Revolver Ocelot ve Kazuhira Miller gibi karakterler de yer alır. Ancak, oyunda güvenilmez bir karakter olan Skull Face gibi antagonistlerle de karşılaşır. Snake, geçmişiyle yüzleşirken, Cipher'in lideri olan Zero ve eski dostlarından biri olan Skull Face ile karşı karşıya gelir. Bu sırada, Diamond Dogs'un varlığı, düşmanlarından biri olan Sovyetler Birliği ile gergin bir ilişki içindedir.
Oyun boyunca, Snake'in çatıştığı temalar arasında manipülasyon, ihanet, savaşın insanlık üzerindeki etkileri ve kişisel kimlik bulunur. Snake, geçmişinin izlerini takip ederek, gerçek kimliğini ve amacını bulmaya çalışır. Ayrıca, oyunun hikayesi, Snake'in yakın çevresindeki karakterlerin geçmişleri ve motivasyonlarıyla da ilgilenir.
Oyunun sonu, Snake'in Cipher'e karşı son bir savaşa girmesiyle yaklaşır. Bu final mücadelesi, oyuncunun oyun boyunca yaptığı seçimlere ve aldığı kararlara bağlı olarak değişir. Sonunda, Snake'in ve Diamond Dogs'un kaderi, oyuncunun tercihlerine göre belirlenir ve Snake'in hikayesi, Metal Gear serisinin diğer olaylarına bağlanır.